Карбамазепин

Карбамазепин
Carbamazepinum
Химическое соединение
ИЮПАК	бензо[b][1]бензазепин-11-карбоксамид
Брутто-формула	C15H12N2O
Молярная масса	236,26858 г/моль
CAS	298-46-4
PubChem	2554
DrugBank	APRD00337
Классификация
Фармакол. группа	противоэпилептические средства, нормотимики
АТХ	N03AF01
Фармакокинетика
Биодоступн.	80 %
Метаболизм	печень (при помощи цитохрома CYP3A4)
Период полувывед.	первая доза: 25—65 ч. (в среднем около 36 ч.) повторные дозы: 12—24 ч.
Экскреция	72 % с мочой, 28 % с калом
Лекарственные формы
таблетки, в том числе с модифицированным высвобождением (200 и 400 мг), сироп (100 мг/5 мл)
Другие названия
«Зептол», «Карбалепсин ретард», «Тегретол», «Финлепсин»
Медиафайлы на Викискладе

Карбамазепи́н — противоэпилептическое лекарственное средство и нормотимик из группы производных карбоксамида. В основном используется в качестве противосудорожного препарата при больших судорожных припадках (тонико-клонических эпилептических приступах) и при фокальной психомоторной эпилепсии. В умеренной степени оказывает нормотимическое действие. Механизм действия карбамазепина до конца не изучен, но в целом он имеет сходство с противоэпилептическими препаратами группы производных гидантоина (дифенилгидантоин, фенитоин).

Карбамазепин входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. В анатомо-терапевтической классификации зарегистрирован под кодом N03AF01.

Свойства и получение

По физическим свойствам карбамазепин представляет собой белый кристаллический порошок, практически нерастворимый в воде (18 мг/л при температуре 25°С), растворимый в этаноле, пропиленгликоле, ацетоне и других органических растворителях. Температура плавления 190,2 °С.

Структурно карбамазепин близок к трициклическим антидепрессантам (например, имеет структурное сходство с имипрамином).

В готовых лекарственных формах карбамазепин может быть представлен в виде дигидрата.

Синтез карбамазепина:

История

Карбамазепин был открыт в 1953 году химиком Вальтером Шиндлером в Базеле (Швейцария). В 1960 году Шиндлер разработал метод синтеза этого препарата, противоэпилептические свойства были обнаружены позднее.

В 1962 году карбамазепин стал первым на рынке препаратом, позволяющим лечить невралгию тройничного нерва. С 1965 года он стал использоваться в качестве противосудорожного в Великобритании, а в США был одобрен в 1974 году.

В 1971 году доктора Такэдзаки и Ханаока впервые использовали карбамазепин в терапии маниакальных синдромов у пациентов, невосприимчивых к антипсихотикам (препараты лития в то время не были доступны в Японии). Доктор Окума, работая независимо, с успехом использовал препарат в этих же целях. Эти два исследования отмечали как противоэпилептические характеристики препарата, так и его свойства, позволяющие подавлять агрессию. Поэтому на протяжении 1970-х годов карбамазепин также исследовался на предмет лечения биполярных расстройств.

В России карбамазепин как лекарственное средство впервые был зарегистрирован в мае 1997 года под номером 97/167/1 и на данный момент широко представлен на фармацевтическом рынке под различными торговыми наименованиями, а также в виде дженериков.

Фармакология

Фармакодинамика

Механизм фармакологического действия карбамазепина полностью не изучен. По одной из основных версий, он связан с блокированием натриевых каналов в мембранах нейронов центральной нервной системы, позволяющих нервным клеткам генерировать потенциалы действия. При этом карбамазепин предположительно взаимодействует с рецепторами, связанными с медленными натриевыми каналами, блокируя этим самым их активацию. Уменьшение количества доступных для активации натриевых каналов (терапевтические концентрации препарата выводят из взаимодействия около половины каналов) повышает порог возбудимости нейронов. Таким образом карбамазепин снижает синаптическое проведение импульсов и препятствует возникновению серийных разрядов нейронов, благодаря чему повышается судорожный порог и уменьшается риск развития эпилептического приступа. Аналогичный механизм действия имеет дифенилгидантоин, хотя карбамазепин оказывает более выраженное воздействие на каналы.

Действие карбамазепина может быть связано также с усилением проводимости хлорных каналов, выражающимся в кратковременном воздействии на субъединицы α1, β2, γ2 ГАМК_А-рецепторов, ассоциированных с данными каналами. Такой же, хотя и более выраженный, механизм действия имеет фенитоин.

Предположены и другие возможные способы действия карбамазепина, обусловливающие его противосудорожное действие: снижение высвобождения возбуждающего нейромедиатора глутамата, увеличение проводимости калиевых каналов или модуляция потенциал-зависимых кальциевых каналов.

Фармакокинетика

Карбамазепин, попадая в печень, запускает индукцию экспрессии печёночной микросомальной ферментной системы CYP3A4, которая, в свою очередь, метаболизирует карбамазепин. После начала терапии карбамазепином концентрации его предсказуемы (соответствуют периоду полувыведения) и индивидуальны для каждого пациента. Однако после того, как достаточное количество карбамазепина появилось в тканях печени, активность CYP3A4 повышается, ускоряя клиренс препарата и укорачивая период полувыведения. Автоиндукция будет продолжаться с последующим увеличением дозы, но, как правило, плато достигают в течение 5—7 дней поддерживающей дозы. Увеличение дозы в размере 200 мг каждые 1—2 недели, вероятно, будет необходимо для достижения стабильного противосудорожного эффекта. Стабильные концентрации карбамазепина накапливаются обычно за 2—3 недели после начала терапии.

У пациентов с генетическим полиморфизмом метаболизм карбамазепина изменяется, так, например, носителям SCN1A IVS5-91G>A и EPHX1 c.337T>C аллеля требуются более высокие дозы карбамазепина. Кроме того, модели множественной регрессии концентрации доз карбамазепина также показали, что генетические варианты в SCN1A, EPHX1 и UGT2B7 генах интерактивно влияют на концентрацию дозы.

Применение

Карбамазепин применяют при психомоторной эпилепсии, сильных припадках, смешанных формах (главным образом при комбинации больших припадков с психомоторными проявлениями), локальных формах (посттравматического и постэнцефалитического происхождения). При малых припадках недостаточно эффективен.

Препарат используют для предупреждения развития судорожных припадков при синдроме алкогольной абстиненции (в условиях стационара), спазмах мышц лица при невралгии тройничного нерва, глоссофарингеальной невралгии, болевом синдроме при диабетической невропатии, несахарном диабете центрального генеза, полиурии и полидипсии нейрогормональной природы.

Карбамазепин также используется при лечении аффективных расстройств. По имеющимся данным, препарат эффективен при маниакально-депрессивных расстройствах, причём его действие более выражено при маниакальном синдроме, чем при депрессии. Вместе с тем, в отношении приступов депрессии он оказывает профилактический эффект. В ряде случаев карбамазепин более эффективен, чем препараты лития, и менее токсичен. При комбинации с литием могут усилиться нейротоксические побочные явления.

В 2010-х годах велись исследования эффективности карбамазепина в лечении неизбирательного, неподобающего сексуального поведения при лобно-височной деменции.

Противопоказания

Препарат противопоказан при нарушениях сердечной проводимости, поражениях печени, гиперчувствительности к карбамазепину. Не рекомендуется назначать препарат во время беременности.

Побочные эффекты

Гипергидроз, двоение в глазах, гиперсомния, сопор, желудочное расстройство, метеоризм.

Препарат обычно хорошо переносится. В отдельных случаях возможны потеря аппетита, тошнота, редко — рвота, головная боль, сонливость, атаксия, нарушение аккомодации. Уменьшение или исчезновение побочных явлений происходит при временном прекращении приёма препарата или уменьшении дозы. Имеются также данные об аллергических реакциях, лейкопении, тромбоцитопении, агранулоцитозе, гепатитах, кожных реакциях, эксфолиативном дерматите. При появлении этих реакций приём препарата прекращают.

Следует учитывать возможность появления психических расстройств у больных эпилепсией, прошедших курс лечения карбамазепином.

В процессе лечения карбамазепином необходимо систематически следить за картиной крови. Не рекомендуется назначать препарат во время беременности.

Карбамазепин вызывает вредные побочные эффекты в пределах от 33—50 %, хотя большинство из этих побочных эффектов слабые, преходящие и обратимые. Карбамазепиновая гипонатриемия является достаточно хорошо описанным побочным эффектом и может быть причиной некоторых других побочных эффектов карбамазепина. Во многочисленных клинических исследованиях были изучены такие возможные факторы риска, как возраст, доза (уровень) карбамазепина, полипрагмазия, и дозировка (уровень) карбамазепина и полипрагмазия (но не возраст) были признаны предрасполагающими факторами риска гипонатриемии. Механизм антидиуретического влияния карбамазепина пока не ясен. Наиболее вероятный механизм включает в себя изменение либо чувствительности, либо точки установки осморецептора.

Карбамазепин препятствует всасыванию в желудочно-кишечном тракте биотина (витамина H), имеющего большое значение для процесса роста и усвоения жиров, углеводов и белков. Нехватка биотина в организме может повлечь за собой опасные осложнения, в частности неврологические расстройства, а иногда и смерть.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Можно назначать карбамазепин в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами. Не следует назначать карбамазепин одновременно с необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (ниаламидом и др.) в связи с возможностью усиления побочных эффектов. Карбамазепин в сочетании с ингибиторами моноаминоксидазы приводит к опасной гиперстимуляции. При сочетании с трициклическими антидепрессантами, мапротилином возможны спутанность сознания, психоз.

Фенобарбитал и гексамидин ослабляют противоэпилептическую активность карбамазепина. Конкурентное использование пропоксифена с карбамазепином может замедлить метаболизм карбамазепина, в результате чего повысится концентрация последнего в крови и увеличится токсичность. Замедление метаболизма карбамазепина, повышение его концентрации в крови и усиление токсичности отмечаются и при использовании антагонистов кальция, циметидина, кларитромицина. Бензодиазепины усиливают эффект карбамазепина, цизаприд снижает его эффект.

Карбамазепин снижает эффект антитромботических средств, глюкокортикоидов, гормональных контрацептивов, доксициклина, итраконазола, клоназепама, кортизона, мебендазола, примидона, сердечных гликозидов, хинидина, эстрогенов, усиливает эффект десмопрессина.

При сочетании карбамазепина с ацетазоламидом повышается риск нарушений остеогенеза, при сочетании с изониазидом — риск поражения печени. Сочетание с производными фенотиазина, пимозидом приводит к усилению угнетения ЦНС, снижению судорожного порога.

Режим дозирования

Основное

Назначают внутрь (во время еды) или после еды взрослым, начиная с 0,1 г (1/2 таблетки) 2—3 раза в день, постепенно увеличивая дозу до 0,4—1,2 г (2—6 таблеток) в день.

Средняя суточная доза для детей составляет 20 мг на 1 кг массы тела, то есть в среднем в возрасте до 1 года от 0,1 до 0,2 г в день; от 1 года до 5 лет 0,2—0,4 г; от 5 до 10 лет — 0,4—0,6 г; от 10 до 15 лет — 0,6—1 г в день.

При гиперкинезии

Имеются данные об эффективности препарата в ряде случаев у больных с различными гиперкинезами. Начальную дозу 0,1 г постепенно (через 4—5 дней) увеличивали до 0,4—1,2 г в сутки. После 1—4 нед. снижали дозу до 0,1—0,2 г в день, затем в тех же дозах назначали ежедневно или через день в течение 1—2 недель.

При невралгии тройничного нерва

Назначают карбамазепин при невралгии тройничного нерва, начиная с 0,1 г 2 раза в день, затем дозу повышают на 0,1 г в сутки при необходимости до 0,6—0,8 г (в 3—4 приёма). Эффект наступает обычно через 1—3 дня после начала лечения. После исчезновения болей дозу постепенно снижают (до 0,2—0,1 г в день). Назначают препарат длительно; при преждевременной отмене препарата боли могут возобновиться. В настоящее время карбамазепин рассматривается как одно из наиболее эффективных средств при этой патологии.

Научные исследования

Карбамазепин и судорожные припадки

Было проведено исследование 480 больных с парциальными и с вторично генерализованными эпилептическими припадками. Больные были случайно распределены по группам, принимающим карбамазепин или вальпроат в течение 1—5 лет. Эффективность обоих препаратов при лечении генерализованных эпилептических припадков была практически одинакова, а при лечении сложных парциальных судорог карбамазепин был более эффективен, чем вальпроат, по четырём из пяти оцениваемых параметров:

• По общему количеству приступов
• Числу приступов в месяц
• Продолжительности периода ремиссии
• Интенсивности судорожных приступов.

Суммарное число пациентов в ремиссии после испытаний при приёме карбамазепина было 34 % (75 % — при генерализованных тонико-клонических судорогах, 62 % — при сложных парциальных судорогах).

Это позволило сделать вывод о том, что карбамазепин и вальпроат можно применять с одинаковой эффективностью при лечении вторично генерализованных эпилептических припадков, но при сложных парциальных судорогах эффективнее карбамазепин.

Карбамазепин и биполярное расстройство

В исследованиях, изучающих влияние галоперидола на купирование острого маниакального состояния, проведённых с участием 2022 пациентов, удалось показать, что нет особенных различий в эффективности галоперидола, рисперидона, оланзапина, карбамазепина и вальпроатов, однако при применении галоперидола была более высокая частота двигательных расстройств.

Карбамазепин и триггерная зона невралгии тройничного нерва

Чтобы исследовать взаимосвязь между эффективностью карбамазепина и наличием триггерной зоны для диагностики невралгии тройничного нерва, карбамазепин был введён 61 пациенту с подозрением на невралгию тройничного нерва. Все пациенты прошли обследование посредством магнитно-резонансной томографии либо компьютерной томографии. Окончательный диагноз был поставлен челюстно-лицевым хирургом и нейрохирургом. Из 61 пациента 50 был поставлен окончательный диагноз «невралгия тройничного нерва», а у 6 — атипичные лицевые боли. Карбамазепин был эффективен в качестве обезболивающего 45 из 50 пациентов (90 %) с невралгией тройничного нерва и 5 из 11 пациентов (45 %) с другими заболеваниями. Тем не менее, карбамазепин облегчил боль некоторых больных, не страдающих невралгией тройничного нерва. У 30 из 31 пациента (97 %) с особой триггерной зоной и у 20 из 30 (67 %) без триггерной зоны была диагностирована невралгия тройничного нерва, из чего сделан вывод, что эффективность карбамазепина является вспомогательным показателем невралгии тройничного нерва, а наличие особой триггерной зоны является сильным индикатором.

Лекарственные формы

По состоянию на 2012 год на фармацевтическом рынке в России присутствуют различные торговые марки карбамазепина: «Зептол» фирмы Sun Pharmaceutical Industries (Индия), «Тегретол» от фирмы Novartis (Франция), «Финлепсин» от Pliva (Польша), а также множество дженериков производства России, Канады, Индии и Китая со значительным разбросом цен. В основном карбамазепин выпускается в форме таблеток по 200 мг («Тегретол» также представлен таблетками по 400 мг). Кроме этого, фармацевтическое предприятие Novartis производит карбамазепин в форме сиропа 100 мг/5 мл (под той же торговой маркой) для применения в педиатрии.

Ряд производителей выпускают лекарственные формы карбамазепина с модифицированным высвобождением — таблетки пролонгированного действия (ретард) по 200 и 400 мг. Помимо торговых марок «Зептол», «Тегретол ЦР» и «Финлепсин ретард» от вышеуказанных производителей, данная лекформа производится также российским предприятием ОАО «Акрихин ХФК» под наименованием «Карбалепсин ретард». Важным преимуществом пролонгированной формы является возможность приёма 1—2 раза в день (как правило, однократно на ночь). У некоторых больных при переходе на таблетки ретард может потребоваться коррекция дозировки, хотя обычно необходимости в повышении дозы не возникает.

Разработчиками модифицированных лекарственных форм указывается, что пролонгированная лекарственная форма обеспечивает поддержание более стабильной концентрации карбамазепина в крови без «пиков» и «провалов», что, по их данным, позволяет повысить эффективность терапии даже при использовании относительно низких доз, а также снизить частоту и выраженность осложнений, связанных с резким повышением уровня плазменной концентрации препарата (таких как головокружение, сонливость, потеря координации и др.).

Однако, по результатам независимого мета-анализа результатов десяти проведённых клинических исследований, было установлено, что только в одном из них проявились статистически значимые различия между пролонгированной и обычной формами карбамазепина, выразившиеся в снижении количества приступов у пациентов, которым назначались таблетки-ретард. В остальных исследованиях существенных различий в эффективности обнаружено не было. И хотя больные, принимавшие модифицированную форму карбамазепина, как правило, испытывали меньше побочных эффектов (определённое уменьшение их числа было зафиксировано в четырёх испытаниях из девяти), авторами анализа отмечено, что имеющихся данных недостаточно для формулировки достоверных выводов.

В настоящее время появляются и другие разработки новых лекарственных форм карбамазепина. Так, в декабре 2011 года сотрудниками исследовательского центра фирмы Novartis сообщалось, что ими разработана методика получения нанокристаллов карбамазепина при помощи технологии электрораспыления с последующим отжигом при высоких температурах. Растворимость и скорость растворения нанокристаллов карбамазепина увеличились значительно по сравнению со стандартными частицами карбамазепина, плохо растворимого при обычных условиях. В публикации утверждается, что в технологиях электрораспыления есть потенциал для производства лекарственных форм с повышенной биодоступностью, методика производства которых может быть легко интегрирована в непрерывный фармацевтический производственный процесс.